本剧讲述了酷爱音乐的小帅哥李天腾和性格内向的大宅男赵小宝因为双方父母重组家庭，一夜之间成了一家人。李天腾和赵小宝虽然都是高一三班的同学，但在成为兄弟之前几乎没有交集。哥哥李天腾对忽然多了个怪怪的弟弟头痛不已，弟弟赵小宝则对这个闪闪发光的哥哥很满意。之后两人也因为生活习惯、兴趣爱好的不同产生了许多矛盾，闹出了不少笑话。而古灵精怪的妹妹李青青、憨厚老实的父亲赵永明、精明能干的母亲苏樱更是为这个新组建的家庭增添不少欢乐的气息。每一天，两兄弟都和家人、同学一起，上演着温馨搞笑的成长故事。

该剧讲述了李天腾与赵小宝熟悉并渐渐接纳了对方，赵小宝再也不认为弹吉他纯粹是一种体力把戏，李天腾也不再对赵小宝的宅男爱好冷嘲热讽。生活在同一屋檐下的两人虽然还是对彼此有着各种不理解和不认同，但都已经试着以更包容的态度面对对方。精明能干的妈妈苏樱和憨厚老实的爸爸赵永明依然努力为这个新成立的家庭营造温馨的氛围，而古灵精怪的妹妹李青青照样为两个哥哥不停制造各种哭笑不得的麻烦。

《神马兄弟》叙述了两个同龄的异姓兄弟共同成长，分享烦恼和快乐的故事。《神马兄弟》反映的是95后高中生的校园及家庭生活，以各种“雷人”语言表达展示青春期学生的全新视角，讨论当代高中生的内心困惑，引导他们理解社会的各种现象，体会各种真实而美好的情感。